HER2 pozitif metastatik meme kanserinde PTEN, P27 ve PI3K ekspresyonunun prediktif ve prognostik önemi

Abstract

GİRİŞ: PTEN, HER2 aşırı ekspresyonu olan meme kanserinde trastuzumab duyarlılığını etkileyen en önemli düzenleyicidir. PI3K/Akt yolu aktivasyonunun HER2 pozitif metastatik meme kanserinde trastuzumab tedavisine direnç ve kötü prognozla ilişkili olduğuna dair bulgular mevcuttur. Bu çalışmada HER2 pozitif metastatik meme kanserinde PTEN ve PI3K/Akt yolunun diğer komponentlerinden PI3K ve p27 ekspresyonunun prediktif ve prognostik önemi araştırıldı. GEREÇ VE YÖNTEM: Çalışmamıza İstanbul Bilim Üniversitesi Tıbbi Onkoloji Bilimdalı’ nda takip edilen ve meme dokusu örnekleri Patoloji Anabilimdalı tarafından incelenerek histolojik olarak tanısı konmuş, HER2 pozitif metastatik meme kanseri olan ve birinci basamakta trastuzumab içeren tedavi alan 25 hasta dahil edildi. Hastaların mevcut meme dokusu bloklarında bulunan invaziv tümör, in situ tümör ve çevre normal meme dokusu komponentlerinde IHK yöntemi kullanılarak saptanan PTEN, PI3K ve p27 ekspresyonu ile tümör karakteristikleri, tedavi yanıtı, ilk meme kanseri tanısı tarihinden (OS1), metastatik hastalık tanısı tarihinden (OS2) ve trastuzumab içeren tedavinin başlandığı tarihten itibaren değerlendirilen genel sağkalım, progresyona kadar geçen süre (TTP) ve rekürrense kadar geçen süre (TTR) arasındaki ilişki araştırıldı. BULGULAR: Hastaların %76’ sında (n=19) PTEN ekspresyonu negatif ve %80’ inde (n=20) p27 ekspresyonu negatif saptandı, 24 hastada (%96) PI3K ekspresyonu pozitif bulundu. İn situ PTEN ile çevre meme dokusu PTEN ekspresyonu arasında pozitif, invaziv PTEN ile çevre meme dokusu PTEN ekspresyonu arasında ise negatif korelasyon tespit edildi (p değerleri sırasıyla 0.036 ve 0.042). İnvaziv tümör komponentindeki PTEN, p27 ve PI3K ekspresyonunun kendi aralarındaki ilişkisi incelendiğinde; PTEN ile p27 arasında istatistiksel olarak anlamlı pozitif korelasyon bulundu (p=0.036). Trastuzumaba yanıtlı ve yanıtsız hastalar PTEN, p27 ve PI3K ekspresyonu açısından karşılaştırıldığında anlamlı ilişki bulunmadı. Tümör karakteristikleri açısından incelendiğinde PTEN, p27 ve PI3K ekspresyonu ile tümör çapı arasında anlamlı ilişki bulundu (p değerleri sırasıyla 0.009, 0.003 ve <0.001); tümör gradı, lenfatik invazyon, vasküler invazyon, lenf bezi metastazı ve uzak metastaz durumu ile ilişki saptanmadı. OS1 ve TTP, trastuzumab içeren tedaviye yanıtlı hastalarda yanıt vermeyen hastalarla karşılaştırıldığında anlamlı olarak uzundu (p değerleri sırasıyla 0.016 ve 0.006). İnvaziv tümör komponentindeki PTEN, p27 ve PI3K ekspresyonu pozitifliği ve negatifliği arasında trastuzumab yanıtı açısından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık saptanmadı. PTEN kaybı olan hastalarda daha kısa OS1, OS2, OS3, TTP ve TTR olduğuna dair bir trend izleniyordu, ancak aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı.. Benzer trend p27 negatif olan hastalarda OS1, OS2, OS3 ve TTR açısından saptandı. PI3K ekspresyonu ve tümör karakteristikleri ile OS, TTP ve TTR arasında ilişki saptanmadı. SONUÇ: Çalışmamızda PTEN kaybı, düşük p27 ekspresyonu ve pozitif PI3K ekspresyonu HER2 meme kanserinde sık görülen bulgular olarak göze çarpmaktadır ve literatürde sporadik meme kanserinde bildirilenden daha yüksek sıklıkta bulunmuştur. Vaka sayımızın az olması çalışmanın sonuçlarının istatistiksel yorumunu güçleştirse de, çalışmamız PTEN ve p27 ekspresyonunun HER2 pozitif metastatik meme kanserinde trastuzumab yanıtını ve kısalmış sağkalımı predikte ettiğini destekler niteliktedir. Sonuçlarımız PI3K/Akt yolunun HER2 pozitif meme kanserinde aktif olduğunu göstermektedir.

INTRODUCTION: PTEN is the key regulator for sensitivity to trastuzumab therapy in HER2 overexpressing breast cancer. There are data indicating the activation of PI3K/Akt pathway is associated with poor prognosis and resistance to trastuzumab therapy in HER2 positive metastatic breast cancer. In this study the predictive and prognostic significance of PTEN and expression of PI3K and p27 which are components of the PI3K/Akt signaling pathway in HER2 positive metastatic breast cancer was assessed. MATERIAL AND METHODS: 25 patients who carried a diagnosis of metastatic HER2 positive breast carcinoma and who have attended Istanbul Bilim University Medical Oncology Clinic were recruited for the study group. All of the patients breast tissue samples were examined by the institution’s pathology department. All patients in the study group received trastuzumab based therapies as their first line treatment. Invasive tumor, in situ tumor and surrounding normal mammary tissue components from all of the patients breast tissue blocks were evaluated for PTEN, PI3K and p27 expression by immunohistochemistry and their correlations with tumor characteristics, response to treatment, overall survival from the date of diagnosis of breast cancer (OS1), from the date of recognition of metastatic disease (OS2) and from the starting date of trastuzumab containing therapy (OS3), time to progression (TTP) and time to recurrence (TTR) were analyzed . RESULTS : In 76 % (n=19) of the patient group PTEN expression and in 80% (n=20) p27 expression was found to be negative. In 24 subjects (96%) PI3K expression was reported as positive. A positive correlation between in situ cancer and surrounding normal mammary tissue PTEN expression was found while the correlation between invasive cancer and surrounding normal mammary tissue PTEN expression was negative (p values 0.036 and 0.042, respectively ). When the correlation between PTEN, p27 and PI3K expression in invasive cancer tissue with each other was analyzed it was found that there was a positive statistically significant correlation between PTEN and p27 expression (p=0.036). When the group of patients who respond to trastuzumab treatment was compared to the group who did not respond to treatment with trastuzumab, there was no statistically significant association found for expression of PTEN, p27 and PI3K. When the same comparison was made for tumor characteristics a significant relation was found between tumor size and PTEN, p27 and PI3K expression (p values 0.009, 0.003 and <0.001, respectively ); but a statistically significant relation between expression of the above stated expression of the genes and tumor grade, lymphatic invasion, vascular invasion, and presence of distant metastasis was not found to be present. OS1 and TTP was significantly longer in the patient group who responded to trastuzumab based treatment compared to the group who was unresponsive to the treatment (p values 0.016 and 0.006, respectively). Although the status of PTEN, p27 and PI3K expression in the invasive tumor tissue was not found to be significantly correlated with response to trastuzumab treatment a trend towards lower OS1, OS2, OS3, TTP and TTR in patients with loss of PTEN expression which did not reach a statistical significance was observed. A similar trend for lower OS1, OS2, OS3 and TTR in patients whose invasive breast tissues did not express p27 was also found. A relation between PI3K expression and tumor characteristics with OS, TTP and TTR was not found . CONCLUSION: Loss of expression of PTEN, low expression of p27 and positive PI3K expression was found to be frequent in HER2 positive breast cancer. Their frequency was higher when compared to frequency of expression in sporadic breast cancer reported in the literature. Although the small number of our study group has made statistical interpretation of the results difficult, we propose the results of our study support the view that the presence of PTEN and p27 expression in HER2 positive metastatic breast cancer predicts response to trastuzumab treatment and shortened overall survival. Our results indicate that PI3K/Akt signaling pathway is active in HER2 overexpressing breast cancer.